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• Flagship phase 2 - Squalenoyl siRNA or adenosine nanoparticles: new therapeutic approaches English
Nanoprotection - New therapeutic approaches for Charcot-Marie-Tooth 1A and brachial plexus lesions

Schematic illustration of the surgical procedures. Crush lesion of sensory fibers (red) and motor fibers (green) in a cervical nerve between levels C6 and C7. The crush injury is performed 5 mm distal to the DRG. The regeneration of sensory and motor axons is evaluated at 5 mm from the lesion site (evaluation site).

Les terpénoïdes, dont fait partie de squalène, sont un groupe de composés naturels qui sont particulièrement diversifiés en ce qui concerne leur structure et leur fonction. Notre objectif est d'utiliser l'extraordinaire capacité d'auto-assemblage de dérivés squaléniques en milieu aqueux sous forme de nanoparticules pour la nanoformulation de macromolécules (siRNA pour Small Interfering RNA) ou de petites molécules (adénosine) dans le but d’évaluer leurs efficacités dans le traitement de deux affections du système nerveux périphérique:

  1. la maladie de Charcot-Marie-Tooth de type 1A (CMT-1A), une neuropathie périphérique héréditaire sensitivomotrice, dont la transmission est autosomique dominante causée par une duplication d'un ou de deux allèles du gène codant pour la protéine périphérique de la myéline PMP22;
  2. la lésion du plexus brachial, un traumatisme fréquemment trouvé après des accidents de la circulation chez les adultes ou une distorsion de l'épaule chez les nouveaux nés.

Actuellement, il n'existe que des traitements palliatifs et symptomatiques pour les patients CMT-1A et aucun médicament n'est actuellement disponible pour ralentir ou arrêter la progression de cette maladie. En ce qui concerne les lésions du plexus brachial, la reconstruction des racines nerveuses endommagées pour restaurer les fonctions sensorielles est uniquement basée sur la chirurgie. Les options pharmacologiques manquent pour protéger les neurones et favoriser la repousse axonale.

Le but de notre projet est d’introduire une nouvelle nanomédecine basée sur l’utilisation des molécules squalénées. Des siRNA dirigés contre le gène PMP22 seront utilisés pour restaurer son expression dans la maladie CMT-1A ; l’adénosine pour réparer les lésions du plexus brachial.
Dans cet objectif 4 équipes du LabEx NanoSaclay se sont regroupées pour proposer ce programme de recherche qui consistera à :

  1. évaluer in vitro des séquences de siRNA,
  2. coupler les siRNA et l'adénosine au squalène,
  3. caractériser la structure des nanoparticules,
  4. évaluer l’internalisation des nanoparticules,
  5. évaluer le comportement pharmacologique de ces nanomédicaments (toxicité systémique et la pharmacocinétique) ainsi que leurs efficacités dans des modèles animaux.

Ces travaux bénéficieront aussi de l’expertise de deux partenaires externes au LabEx NanoSaclay qui sont spécialisés dans les maladies neurologiques: Michael Schumacher, U1195 Inserm et Université Paris-Sud et Charbel Massaad, UMR INSERM S_1124, Université Paris Descartes.

Pour résumer, ce projet interdisciplinaire ouvre des perspectives thérapeutiques pour deux maladies neurologiques sans traitement efficace à l’heure actuelle : la maladie de Charcot-Marie-Tooth 1A et les lésions du plexus brachial. En cas de succès, il aura certainement des chances concrètes pour atteindre le développement industriel avec des applications en clinique.

Contact : , CNRS UMR 8203, Equipe: New anticancer therapies.

 

Maj : 31/01/2016 (110)

 

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