WEB Nano Saclay
01 juin 2017
Des nanoparticules qui utilisent les lipoprotéines de l'organisme comme vecteurs indirects de médicaments
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Interaction de la gemcitabine-squalène avec les LDL

Dans un article publié dans la revue Nature Communications, l’équipe de Patrick Couvreur à l’Institut Galien a découvert qu’il était possible d’exploiter les lipoprotéines (LDL, HDL) de la circulation générale pour la vectorisation indirecte de médicaments, à condition que ceux-ci soient équipés d’un groupement chimique ayant une forte affinité pour les LDL.

La preuve de concept de cette approche a été démontrée par le couplage chimique de différentes molécules pharmacologiquement actives au squalène, un lipide naturel et biocompatible, qui entraîne l’auto-assemblage des bioconjugués ainsi obtenus sous forme de nanoparticules. En utilisant comme modèle des nanoparticules de squalène couplé à la gemcitabine (un anticancéreux majeur), il a été montré, in vitro sur sang complet humain et in vivo chez l’animal, que les bioconjugués de gemcitabine-squalène étaient rapidement captés par les lipoprotéines circulantes (LDL chez l’homme et HDL chez le rongeur) après désagrégation des nanoparticules dans la circulation générale. L’interaction entre les nanoparticules squalénées et les LDL peut être imaginée comme un processus dynamique qui implique l’adsorption des petites particules de LDL (22 nm) à la surface des nanoparticules (120 nm) dès qu’elles entrent en contact les unes avec les autres, comme cela a été montré en microscopie électronique à transmission. Cette interaction a également été confirmée à l’échelle moléculaire par des méthodes calorimétriques d’interaction (ITC) ainsi que par de la modélisation moléculaire. Ces résultats expliquent la pharmacocinétique prolongée de la gemcitabine-squalène après administration intraveineuse, contrairement à la gemcitabine libre, qui n’interagissant pas avec les lipoprotéines plasmatiques, a une clairance plasmatique très rapide.

Comme la capture des LDL est fortement augmentée dans les cellules néoplasiques en division, l’approche suivie peut avoir des implications importantes pour le traitement du cancer. En provoquant l’insertion de médicaments in situ, directement dans les LDL circulants, la stratégie de “squalénisation” a pu résoudre ce problème et proposer le nouveau concept de “vectorisation indirecte” de médicaments.

Référence: Conjugation of squalene to gemcitabine as unique approach exploiting endogenous lipoproteins for drug delivery

Sobot D, Mura S, Yesylevsky S, Dalbin L, Cayre F, Bort G, Mougin J, Desmaele D, Lepetre-Mouelhi S, Pieters G, Andreiuk B, Klymchenko A, Paul J-L, Ramseyer C, Couvreur P

Nature Communications 8, 15678 (2017)

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Maj : 02/06/2017 (154)

 

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